blog

Jul 27, 2023

Avaliação de projeto, síntese e atividades anticancerígenas de novos derivados de catalpol modificados com pirazol

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 7756 (2023) Citar este artigo 804 Acessos Métricas detalhes Catalpol, um produto natural existente principalmente em muitos medicamentos tradicionais chineses, é um

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 7756 (2023) Citar este artigo

804 Acessos

Detalhes das métricas

Catalpol, um produto natural existente principalmente em muitos medicamentos tradicionais chineses, é um composto iridóide com efeitos abrangentes sobre neuroprotetores, antiinflamatórios, coleréticos, hipoglicêmicos e anticancerígenos. No entanto, existem algumas desvantagens para o catalpol, tais como uma meia-vida curta in vivo, baixa capacidade de droga, eficiência de ligação mesquinha às proteínas alvo e assim por diante. É necessário fazer modificações e otimizações estruturais que melhorem seu desempenho no tratamento de doenças e aplicações clínicas. Foi relatado que os compostos de pirazol têm excelentes atividades anticancerígenas. Com base na base de pesquisa anterior do nosso grupo de pesquisa sobre iridoides e nas atividades anticancerígenas do catalpol e do pirazol, uma série de compostos de catalpol modificados com pirazol foram sintetizados pelo princípio da combinação de drogas para servir como potenciais inibidores do câncer. Esses derivados são caracterizados por RMN de 1H, RMN de 13C e HRMS. A eficácia das atividades anti-câncer de esôfago e anti-câncer de pâncreas foi avaliada pelo ensaio MTT em duas células de câncer de esôfago Eca-109 e EC-9706, e duas células de câncer de pâncreas PANC-1, BxPC-3 e linha celular pancreática normal HPDE6 -C7, que mostrou que o composto 3e tinha forte atividade inibitória contra células cancerígenas do esôfago, fornecendo uma base teórica para a descoberta de medicamentos contendo catalpol.

O câncer é uma doença que ameaça a vida e continua sendo um grande problema de saúde em todo o mundo, sendo a segunda doença mais prevalente depois das doenças cardiovasculares1. O câncer de esôfago2,3,4 e o câncer de pâncreas5 são os cânceres mais comuns no trato digestivo e gastrointestinal. Os medicamentos quimioterápicos convencionais desempenham um papel importante na toxicidade celular. Devido à incapacidade de identificar com precisão as células cancerígenas e desempenhar uma ampla gama de efeitos citotóxicos, alguns pacientes apresentam efeitos tóxicos e colaterais óbvios com o prolongamento do tempo de medicação, e alguns até produzem resistência aos medicamentos. Esses efeitos tóxicos e colaterais limitam o tratamento do câncer. Portanto, o desenvolvimento de medicamentos anticâncer seguros, pouco tóxicos e eficientes tornou-se o foco dos pesquisadores de medicamentos.

É uma biblioteca de compostos essencial para o desenvolvimento de vários novos medicamentos estruturais da medicina chinesa. Catalpol é um importante ingrediente ativo da medicina chinesa, que tem efeitos inibitórios significativos sobre o câncer de mama6, câncer gástrico7, câncer de pulmão8 e câncer colorretal9. Devido à complexidade da estrutura molecular do catalpol, baixa intensidade de atividade e baixa capacidade de formação de fármacos, é necessário modificar a estrutura do catalpol10. A estrutura química do catalpol foi mostrada na Fig.

Estrutura química do catalpol.

Numerosos compostos heterocíclicos têm atraído a atenção dos químicos medicinais devido às suas atividades anticancerígenas, e a introdução de grupos heterocíclicos em vários produtos naturais pode aumentar a sua atividade biológica . O motivo pirazol recebeu ampla atenção devido às suas variadas utilidades farmacológicas , e emerge como uma estrutura farmacófora útil na síntese de potentes agentes anticancerígenos . Por exemplo, Ruxolitinibe e Crizotinibe são dois exemplos de medicamentos anticâncer à base de pirazol que estão atualmente disponíveis no mercado (Fig. 2) 18.

Medicamentos anticâncer à base de pirazol.

Com base na base de pesquisa anterior do nosso grupo de pesquisa sobre iridóides e na atividade anticancerígena do catalpol e do pirazol, uma série de compostos de catalpol modificados com pirazol foram sintetizados pelo princípio da combinação de drogas (Fig. 3). Diferentes substituintes foram introduzidos no grupo pirazol para obter derivados de catalpol com atividades anticancerígenas.

Projeto de derivados de catalpol modificados com pirazol.

Catalpol é um composto poli-hidroxilo, no qual a reactividade dos grupos hidroxilo em diferentes posições variou, sendo assim difícil modificar selectivamente grupos hidroxilo específicos na posição particular. Na concepção da via sintética do composto alvo, as características multifuncionais do catalpol devem ser consideradas e as condições de reacção apropriadas devem ser seleccionadas em cada passo da síntese para evitar danificar a estrutura original do catalpol. Na estrutura do catalpol, a ligação glicosídica foi facilmente destruída por hidrólise enzimática, hidrólise ácida e degradação alcalina, e os epóxidos também podem sofrer reações de abertura de anel com ácidos e bases fortes. Além disso, o grupo funcional da ligação éter cicloalceno no catalpol é extremamente ativo e é propenso a reações de adição, reações de oxidação, reações de polimerização e reações de adição de ligações duplas carbono-carbono e halogênios também podem ocorrer sob condições ácidas.