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Jul 23, 2023

Desenho, síntese e estudos in silico de quinolina

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 14019 (2022) Citar este artigo 1857 Acessos 10 Citações Métricas detalhes Neste estudo, 18 novos derivados de benzo[d]imidazol à base de quinolina foram

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 14019 (2022) Citar este artigo

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10 citações

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Neste estudo, 18 novos derivados de benzo[d]imidazol à base de quinolina foram sintetizados e avaliados quanto ao seu potencial inibitório da α-glicosidase. Todos os compostos da série, exceto 9q, mostraram uma inibição significativa da α-glicosidase com valores de IC50 na faixa de 3,2 ± 0,3–185,0 ± 0,3 µM, em comparação com o medicamento padrão acarbose (IC50 = 750,0 ± 5,0 µM). Um estudo cinético indicou que o composto 9d como o derivado mais potente contra a α-glucosidase era um inibidor do tipo competitivo. Além disso, o estudo de acoplamento molecular revelou as interações de ligação efetivas de 9d com o sítio ativo da enzima α-glicosidase. Os resultados indicam que os compostos concebidos têm potencial para serem mais estudados como novos agentes antidiabéticos.

O diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica caracterizada por hiperglicemia, com distúrbio no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas no organismo1. O DM é conhecido como uma importante ameaça à saúde pública, com cerca de 450 milhões de casos em todo o mundo em 2019. Espera-se que este número aumente para 700 milhões até 2045 em todo o mundo, confirmando que são necessárias mais ações neste campo2,3. O DM a longo prazo pode aumentar o risco de diversas complicações de saúde, incluindo cegueira, insuficiência renal, amputação do pé, bem como doenças cardiovasculares, retinopatias e renais4. O diabetes mellitus tipo 2 (DM2), com cerca de 90% de todos os casos, é classificado como um subtipo importante de DM. Considerou-se que o controle glicêmico poderia ser eficaz na prevenção e tratamento do DM25,6,7.

A α-glicosidase (EC 3.2.1.20) é uma enzima hidrolase catalítica presente na borda em escova do intestino delgado que hidrolisa oligossacarídeos, trissacarídeos e dissacarídeos em glicose e outros monossacarídeos em suas extremidades não redutoras7,8,9,10. Os monossacarídeos produzidos, especialmente a glicose, entram na corrente sanguínea, resultando em hiperglicemia pós-prandial, causando diabetes11,12,13. Portanto, a inibição da α-glicosidase pode reduzir a digestão de carboidratos, retardar a captação de glicose e, consequentemente, diminuir os níveis de açúcar no sangue14,15. A enzima α-glicosidase pode ser inibida pela acarbose, voglibose e miglitol com eficácia abaixo do ideal16. Além disso, a administração prolongada do inibidor mencionado pode causar vários efeitos colaterais, como dor abdominal, diarreia e flatulência. Como resultado, a necessidade de inibidores eficazes para atingir a α-glicosidase é altamente necessária17,18,19.

Nas últimas décadas, diferentes pequenas moléculas sintéticas, incluindo benzo[d]imidazol20, isatina21 benzo[b]tiofeno22 pirimidina23, xantona24, cromeno6, azol18,25 contra α-glicosidase atraíram cada vez mais atenção.

Em relação às propriedades antidiabéticas promissoras da estrutura heterocíclica de quinolona e da porção benzo[d]imidazol, neste estudo, a nova série de benzo[d]imidazol à base de quinolina contendo diferentes derivados de acetamida foi sintetizada e avaliada quanto ao seu potencial de inibição contra o Enzima α-glicosidase. Além disso, estudos cinéticos e de acoplamento molecular do composto mais potente foram realizados para avaliar seu padrão de inibição contra a α-glicosidase.

Durante os últimos anos, vários inibidores da α-glicosidase não baseados em açúcar foram identificados. A triagem aleatória da biblioteca interna resultou na introdução do composto A (Fig. 1) contendo a porção benzo[d]imidazol com boa potência contra a α-glucosidase20. A otimização estrutural de acompanhamento de A resultou em uma série de novos derivados de 2-fenil-1H-benzo[d]imidazol (composto B e C) com valores de IC50 na faixa de 0,71 a > 100 µM em comparação com a acarbose como um controle positivo com um valor IC50 de 258,53 ± 1,27 µM. O estudo preliminar das relações estrutura-atividade (SARs) revelou que o núcleo do benzo[d]imidazol desempenhou um papel fundamental na inibição da atividade da α-glicosidase .