Notícias

Jul 09, 2023

DprE2 é um alvo molecular do anti

Nature Communications volume 14, número do artigo: 3828 (2023) Citar este artigo 1673 Acessos 13 Altmetric Metrics detalhes Mycobacterium tuberculosis é uma das principais causas globais de morte devido a

Nature Communications volume 14, número do artigo: 3828 (2023) Citar este artigo

1673 Acessos

13 Altmétrico

Detalhes das métricas

Mycobacterium tuberculosis é uma das principais causas de morte no mundo devido a um único agente infeccioso. Pretomanid e delamanid são novos agentes antituberculares que progrediram no processo de descoberta de medicamentos. Esses compostos são nitroimidazóis bicíclicos que atuam como pró-fármacos, necessitando de ativação por uma enzima micobacteriana; no entanto, os mecanismos precisos de ação do(s) metabólito(s) ativo(s) não são claros. Aqui, identificamos um alvo molecular de pretomanida e delamanida ativadas: a subunidade DprE2 da decaprenilfosforibose-2'-epimerase, uma enzima necessária para a síntese do arabinogalactano da parede celular. Também fornecemos evidências de um aduto NAD como metabólito ativo da pretomanida. Nossos resultados destacam o DprE2 como um potencial alvo antimicobacteriano e fornecem uma base para a exploração futura dos metabólitos ativos e do desenvolvimento clínico de pretomanida e delamanida.

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), o agente causador da tuberculose (TB), foi classificado como a principal causa de morte por um único agente infeccioso desde 2014. Embora tenha sido substituído mais recentemente pela COVID-19, que também teve impacto no diagnóstico e notificação de casos, em 2021, estima-se que 10,6 milhões de pessoas desenvolveram TB ativa, com 1,6 milhões de mortes associadas, exemplificando o fardo global da TB1,2. Apesar de uma redução gradual na taxa de mortalidade nos últimos anos, cepas de Mtb multirresistentes (MDR) e extensivamente resistentes a medicamentos (XDR) continuam a ameaçar a eficácia da atual estratégia de tratamento, exigindo a introdução urgente de novos agentes quimioterápicos e regimes medicamentosos . Atualmente, existem 26 medicamentos antituberculosos em ensaios clínicos de Fase I, II e III e programas de combinação em busca do tratamento eficaz de formas de TB suscetíveis a medicamentos, MDR e latentes. Esses medicamentos são compostos por 17 novos compostos, 6 medicamentos reaproveitados e 3 que obtiveram aprovação regulatória e são usados ​​em uma população selecionada de pacientes com TB-MDR2. Dois desses compostos aprovados são os 4-nitroimidazóis bicíclicos, pretomanida (PA-824; Global Alliance for TB Drug Discovery) e delamanida (OPC-67683, Deltyba; Otsuka Pharmaceutical Company) (Fig. 1a), que completaram a Fase III clínica ensaios em terapia combinada com resultados positivos3,4. Consequentemente, a Food and Drug Administration dos Estados Unidos aprovou o uso de pretomanida em combinação com linezolida e bedaquilina no tratamento de infecções específicas de TB5. Além da sua potente atividade contra isolados clínicos MDR, a pretomanida e a delamanida são ativas contra a TB não replicante6,7, expandindo ainda mais o seu potencial terapêutico.

a Estruturas de pretomanid e delamanid. O grupo nitro comum está destacado em vermelho. b Mecanismo de ativação pró-droga com ciclagem redox F420. Fgd1 catalisa a oxidação da glicose-6-fosfato em 6-fosfogluconolactona, gerando F420-H2. Esta coenzima é então oxidada pelo Ddn na redução dos pró-fármacos pretomanida ou delamanida em formas ativas, regenerando o F420. DprE1 catalisa a oxidação de DPR (decaprenilfosforil-D-ribose) em um ceto-intermediário, DPX (decaprenilfosforil-2-cetoribose), que é posteriormente reduzido por DprE2, gerando DPA (decaprenilfosforil-D-arabinose). Os pró-fármacos ativados inibem a redução de DPX catalisada por DprE2. O grupo R representa a porção decaprenil (C50).

Apesar do uso de pretomanida e delamanida em ensaios clínicos há mais de uma década, seu(s) alvo(s) molecular(es) preciso(s) permaneceram indefinidos. Há muito que se estabeleceu que tanto a pretomanida como a delamanida são pró-fármacos, necessitando de activação pela nitroredutase dependente de deazaflavina F420, Ddn8 (Fig. 1b), expressa apenas nas células micobacterianas e não no hospedeiro9. Isolados resistentes gerados clinicamente e em laboratório exibem mutações em Ddn ou em um dos cinco outros genes, todos essenciais na ativação de pró-fármaco: fbiA, fbiB, fbiC, fbiD ou fgd110,11,12. FbiA, FbiB e FbiC estão envolvidos na síntese de F420 e Fgd1 é uma glicose-6-fosfato desidrogenase dependente de F420 que regenera a forma reduzida do cofator F420 para ciclos adicionais com Ddn10 (Fig. 1b). Mutações no alvo molecular não foram documentadas e isso tem impedido avanços na validação de alvos que continuam a ser explorados.