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Jun 20, 2023

Decodificando um mecanismo enigmático de resistência ao metronidazol entre fluoroquinolonas disseminadas globalmente

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4130 (2023) Citar este artigo 1420 Acessos 19 Detalhes das métricas altmétricas Surtos graves e mortes têm sido associados ao surgimento e à crise global

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4130 (2023) Citar este artigo

1420 Acessos

19 Altmétrico

Detalhes das métricas

Surtos graves e mortes têm sido associados ao surgimento e à propagação global de Clostridioides difficile resistente às fluoroquinolonas nas últimas duas décadas. Ao mesmo tempo, o metronidazol, um antibiótico contendo nitro, demonstrou eficácia clínica decrescente no tratamento da infecção por C. difficile (CDI). A maioria dos C. difficile resistentes ao metronidazol exibem um fenótipo de resistência incomum que só pode ser detectado em testes de suscetibilidade usando heme molecularmente intacto. Aqui, descrevemos o mecanismo subjacente a essa característica. Descobrimos que a maioria das cepas de C. difficile resistentes ao metronidazol carregam uma mutação T para G (que denominamos PnimBG) no promotor do gene nimB, resultando em transcrição constitutiva. Silenciar ou excluir o nimB elimina a resistência ao metronidazol. NimB está relacionado às proteínas Nim que são conhecidas por conferir resistência aos nitroimidazóis. Mostramos que NimB é uma enzima flavina dependente de heme que degrada nitroimidazóis em aminas sem atividade antimicrobiana. Além disso, a ocorrência da mutação PnimBG está associada a uma substituição Thr82Ile na DNA girase que confere resistência às fluoroquinolonas em cepas epidêmicas. Nossas descobertas sugerem que a pandemia de C. difficile resistente às fluoroquinolonas que ocorreu nas últimas décadas também foi caracterizada por resistência generalizada ao metronidazol.

A infecção por Clostridioides difficile (CDI), uma das principais causas de diarreia associada a hospitais, tem atraído a atenção internacional devido ao agravamento dos resultados clínicos resultantes da propagação global de estirpes epidémicas do ribotipo PCR (RT) 0271,2,3; RT027 pertence ao Clade filogenético 2 (Dados Suplementares 1 mostram a relação entre ribótipo e classificações filogenéticas baseadas em genomas de cepas; neste estudo, as cepas são classificadas com base em seu ribotipo e/ou clado filogenético, salvo especificação em contrário) . Estas estirpes causaram surtos de ICD na América do Norte, Reino Unido, Europa e América Latina, com um aumento da incidência de doenças graves, morbilidade e mortalidade1,2,6. Estes surtos globais também demarcam a era pandémica do CDI3. Durante esta época, o metronidazol e a vancomicina foram os dois principais antibióticos usados ​​para tratar ICD, até que a fidaxomicina foi aprovada pelo FDA em 2011. No entanto, devido ao declínio da eficácia, o metronidazol não é mais recomendado como medicamento de primeira linha para ICD em adultos na versão atualizada. Diretrizes IDSA/SHEA e ESCMID CDI7,8. Isto representa uma mudança significativa no paradigma de tratamento da ICD9,10,11,12, com o metronidazol reservado como terapia intravenosa em combinação com vancomicina para ICD fulminante7,8. Estas alterações na terapêutica da CDI, devido ao declínio da eficácia do metronidazol, justificam a elucidação dos factores genéticos microbianos que afectam este medicamento e a epidemiologia global da CDI. Os determinantes genéticos microbianos da resistência ao metronidazol são pouco compreendidos.

O metronidazol foi estabelecido como um antibiótico para ICD após ensaios clínicos nas décadas de 1980 e 1990, onde não só mostrou taxas de sucesso clínico comparáveis ​​às da vancomicina, mas também era muito menos dispendioso13,14. Contudo, nas últimas duas décadas tornou-se menos eficaz, em comparação com a vancomicina15,16. Isto foi originalmente observado num ensaio clínico randomizado, realizado entre 1994 e 2002, onde o metronidazol demonstrou uma taxa de cura de 84% em comparação com 97% observados com a vancomicina15. Em um segundo estudo clínico realizado entre 2005 e 2007, a vancomicina apresentou taxas de cura superiores ao metronidazol, 81,1% comparado a 72,7%16. Estes dois estudos revelam que o metronidazol tornou-se menos eficaz na era epidêmica. Na verdade, as falhas no tratamento com metronidazol no Quebeque mais do que duplicaram, passando de 9,6% em 1991-2002 para 25,7% em 2003-200417, que é também a região que notificou o primeiro surto da epidemia RT0272. As razões para a reduzida utilidade clínica do metronidazol têm sido um mistério de longa data. Uma possibilidade é que o aumento do uso de metronidazol em resposta ao aumento das taxas de ICD tenha imposto pressões de seleção que permitiram o surgimento e disseminação de C. difficile resistente a medicamentos.